1) 체계적 고찰 대상 문헌 검색

출판 편향을 최소화하기 위하여 검색 대상에 학위논문과 학술지논문을 모두 포함하여 최근 10년간 즉, 2009년부터 2018년 06월 30일까지 시행한 연구 문헌들을 검색하였다. 자료 검색과 문헌 선정 과정은 체계적 문헌고찰 및 메타분석 보고 지침(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis [PRISMA])의 체계적 문헌고찰 흐름도[25]를 바탕으로 하였다. 문헌 검색은 국외의 데이터베이스 4개(CINAHL, Cochrane Library, PubMed, PQDT)를 이용하였고 수기 검색을 사용하여 문헌을 수집하였다. 수기 검색은 선행 논문의 참고문헌과 그 인용 문헌을 찾는 방법으로 시행하였다. 주요 검색어는 ‘persistent postoperative pain’, ‘chronic postoperative pain, ‘persistent postsurgical pain’, ‘chronic postsurgical pain’, ‘cardiac surgery’, ‘heart surgery’, ‘sternotomy’, ‘factors’, ‘predictors’ 로 하였다(Appendix 1). 이후 선정 기준 및 제외 기준에 따라 제목, 초록, 원문을 검토하여 최종 14편의 체계적 고찰 대상 문헌을 선정하였다(Appendix 2, Figure 1). 본 연구 결과의 타당성과 신뢰도 확보를 위하여 연구자 2인이 독립적으로 문헌 검색 및 선정을 실시하였고, 문헌 검색과 선정 과정에서 평가자 간 의견이 일치함을 확인하였다.

Figure 1
Flow chart of studies included for systematic review.

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2) 데이터 코딩

선정된 연구로부터 자료를 수집하고 코딩하기 위하여 코딩 시트(coding sheet)를 제작하였다. 코딩 시트의 항목은 연구물 특성, 표본 특성, 자료 수집, 관련 요인으로 분류하였다. 연구물의 특성은 출판 연도와 연구 설계를, 표본의 특성은 표본 수와 표집 국가, 심장수술 종류를, 자료 수집은 통증 측정 도구와 측정 시기를, 관련 요인은 분석된 관련 요인과 요인의 유의성 여부를 포함하였다. 1차 코딩 과정이 끝나면 각 문헌으로부터 추출한 관련 요인들을 개인적 요인과 수술적 요인으로 분류하였다. 세분화되어 있는 인구학적, 생물학적, 발달학적, 심리적 요인은 개인적 요인으로[26], 심장수술 전, 중, 후와 관련된 요인은 수술적 요인으로[15] 나누어 고찰 및 분석하였다.

3) 메타분석 대상 문헌의 선정

본 연구에서는 체계적 고찰 대상 문헌들 중 (1) 동일한 분석 방법을 사용하고, (2) 동일한 통증 측정 도구를 사용한 문헌들을 메타분석 대상 문헌으로 선정하였다. 분석 방법으로 회귀분석을 사용하고 심장 수술 후 지속적 통증의 측정을 위하여 통증평가설문지 축약본(Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF]) [27]과 수치 통증 측정 도구(Numeral Rating Scale [NRS])를 적용한 9편의 문헌을 선정하였고, 이 중 8편은 코호트 연구이고, 1편은 RCT 연구였다. 개별연구로부터 분석된 관련 요인들 중 각 요인의 효과크기의 개수가 2개 이상인 변수만 메타분석 대상으로 포함하였고 메타분석 대상의 관련 요인 변수는 성별, 나이, 체질량 지수, 수술 전 통증, 수술부위 감염, 마약 진통제 투여, 내흉동맥 사용이었다. 심장수술 후 지속적 통증의 관련 요인의 개별 효과크기와 개인적 요인과 수술적 요인의 효과크기, 하위그룹 간의 차이, 출판 편향을 분석하였다.

1) 효과크기 산출 및 해석

본 연구에서는 효과크기 및 동질성 검정을 위해 R을 이용하였다. 심장수술 후 지속적 통증의 관련 요인을 분석하기 위하여 전체 9편의 연구에서 제시한 통계치를 이용하여 총 30개의 효과크기를 산출하였다. 본 연구에서는 관련 요인에 대한 다양한 결과들을 하나의 평균 효과크기로 통합하기 위하여 선행 연구에서 제시한 평균, 표준편차, 사례 수, p값, 혹은 승산비(Odds Ratio [OR]) 등을 이용하여 산출한 승산비를 로그 승산비로 변환하여 효과크기를 분석하였다. 산출된 효과크기의 유의확률은 95% 신뢰구간(Confidence Interval [CI])을 구한 후 신뢰구간에 ‘1’이 포함되어 있는지를 확인하여 효과크기의 유의성을 확인하였고, 승산비가 1보다 크면 예측 변수가 증가함에 따라 사건 발생 확률이 증가하는 것으로 해석하였다[30].

2) 동질성 검정

본 연구에서는 동질성 검정을 위하여 산출된 로그 승산비를 승산비로 변환하여 숲 그림(Forest plot)을 제시하고 Chi-square 분포를 따르는 Q 검증과 I²통계치를 확인하였다. Q값은 메타분석에서 개별 효과크기들의 관찰된 분산을 의미하며 Q값의 p값이 0.10보다 작으면 연구들 간에 통계적 이질성이 있다고 해석하였다. I²은 총 효과 크기의 분산에 대한 실제 분산의 비율을 뜻하고, 25% 미만이면 이질성이 작고, 25% 이상에서 75% 미만이면 중간 정도, 75% 이상이면 이질성이 큰 것으로 판단하였다[31]. 동질성 검정 결과 효과크기가 이질적인 경우에는 랜덤 효과 모형으로, 이질적이지 않을 경우에는 고정 효과 모형으로 분석하였다.

3) 출판 편향 검증

출판 편향 검증을 위하여 사례 수가 작을 경우 효과크기를 과대 추정하는 경향이 있기 때문에 사례 수가 큰 연구와 작은 연구가 섞여 있는 경우 이를 교정해주는 Hedges' g로 효과크기를 산출하고 [16, 31] 깔대기 도표(funnel plot) 방법을 사용하여 확인하였다. 효과크기의 부호는 종속변수의 평균치 방향에 따라 일관성을 유지하기 위해 점수가 높을수록 수술 후 지속적 통증 정도가 높은 것을 의미한다. 깔대기 도표에서 효과크기 데이터들의 편향이 없다면 좌우대칭의 모습을 나타내지만, 비대칭인 경우 데이터에 편향이 있음을 의미한다[32]. 표준오차에 따른 효과크기의 분포가 비대칭일 경우, 절삭 및 채움(Trim-and-fill) 기법을 사용하여 누락되는 경향이 있는 연구들의 효과크기와 표준오차의 추정값을 채워 넣어 효과크기를 추정함으로써[32], 보정 전과 보정 후의 값을 비교 분석하여 출판 편향이 메타분석 연구에 미치는 영향을 확인하였다.

1) 체계적 고찰 대상 문헌의 연구 관련 특성

본 연구의 체계적 고찰에 포함된 연구는 총 14편이었고 연구 관련 특성을 연구 출판 연도, 출판 유형, 연구 설계 별로 분석하였다. 출판 연도 별로는 2009~2011년 5편(35.7%), 2012~2014년 3편(21.4%), 2015~2018년 6편(42.9%) 있었다. 선정된 문헌의 출판 유형은 총 14편(100.0%) 모두 학술지였다. 연구 설계는 코호트 연구 11편(78.6%), 환자 대조군 연구 1편(7.1%), RCT 연구 2편(14.3%)이었다. 대상자 수는 100명 미만 2편(14.3%), 100명 이상 400명 미만 7편(50.0%), 400명 이상 700명 미만 2편(14.3%), 1000명 이상 3편(21.4%)으로 평균 421.4명이었다.

2) 체계적 문헌고찰 결과

심장수술 후 지속적 통증의 관련 요인에 대한 체계적 문헌고찰에 포함된 14편에 대한 요약은 Table 1과 같다. 14편의 개별 연구에서 파악한 심장수술 후 지속적 통증의 관련 요인은 총 46개였다. 개인적 요인에는 성별, 연령, 교육 수준, 결혼 상태, 국적, 체질량 지수, 흡연력, 질환(당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 지주막하출혈, 갑상선기능 저하증, 고지혈증, 골관절염, 고혈압, 협심증), 심리·정신적 상태(불안, 우울, 최악의 상황 상상하기, 통각 과민, 진통제에 대한 두려움, 의사소통 기피), 수술 전 통증, 심장 수술 이외의 수술 과거력, 심장수술 과거력, 국가로부터 받은 장애 혜택이나 조기 은퇴 지원을 위한 건강검진 혜택, 유럽의 심장수술 후 사망 위험 산정(European system for cardiac operative risk evaluation [EuroSCORE])이 있었다. 수술적 요인에는 수술 종류, 수술 시간, 수술 후 급성 통증, 마취제 투여량, 심폐우회기 사용, 수술 중 Remifentanil 투여, 내흉동맥 사용, 복재정맥 사용, 중환자실 재실 시간, 중환자실 퇴실 후 일반 병동재실 시간, 수술 후 합병증, 수술 부위 감염, 재원 기간 내 재흉골절개술, 수술의, 퇴원 후 추적 관찰 시기, 응급 수술, 수술 동안 Apropinin 혹은 Tranexamic acid 사용이 있었다. 이때 수술 후 급성 통증은 수술 직후부터 수술 후 7일째까지 경험하는 통증을 의미하였다. 총 46개의 관련 요인 중 25개의 요인이 1회 분석되었고, 대부분의 요인은 2회 이상 5회 미만이었다(Table 1).

Table 1
Characteristics of the Studies Included in Systematic Review

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3) 체계적 고찰 대상 문헌의 연구 방법 질 평가

1편의 환자-대조군 연구를 NOS의 환자-대조군 연구[29]에 따라 평가한 결과, 선택 항목 ‘*’ 3개, 비교가능성 항목 ‘*’ 2개, 노출 항목 ‘*’ 2개로 방법론적 질이 높은 것으로 평가하였다. 11편의 코호트 연구들은 NOS의 코호트 연구[29]에 따라 방법론적 질 평가를 시행하였다. 11편의 코호트 연구들 중 10편의 연구들은 연구 방법론적 질이 높고, 1편의 연구는 방법론적 질이 낮은 것으로 평가하였다(Figure 2B). 2편의 RCT 연구는 ROB 도구[28]를 적용하여 연구 방법의 질을 평가하였다. 2편 중 1편의 연구를 모든 항목에 걸쳐 비뚤림의 위험이 낮아 연구의 질이 높은 것으로 평가하였고, 다른 1편의 연구는 무작위 배정과 배정 순서 은폐 항목에서 비뚤림에 대한 근거를 찾을 수 없어 비뚤림 위험이 ‘불확실’하였으나 이 외의 나머지 항목에서는 비뚤림 위험이 낮아 연구의 질이 높은 것으로 평가하였다(Figure 2A-1, 2A-2).

Figure 2
Assessment of study quality.

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1) BPI-SF 도구로 측정한 심장수술 후 지속적 통증의 개인적 요인과 수술적 요인의 효과 크기

심장수술 후 지속적 통증에 대한 개인적 요인의 효과크기를 산출하기 위해 13개의 연구결과를 포함하였고, 이질성을 고려하여(I²=99.7%, p<.001) 랜덤 효과 모형으로 분석한 결과 효과크기는 1.53 (95% CI: 1.02~2.29)이고 통계적으로 유의하였다(Figure 3A). 심장수술 후 지속적 통증의 수술적 요인의 효과크기는 4개의 연구결과로부터 산출하였고, 자료가 이질적이어서(I²=70.3%, p=.016) 랜덤 효과 모형으로 분석한 결과, 효 과크기는 5 .26 (95% CI: 2.05~13.45)이며 통계적으로 유의하였다(Figure 3B).

Figure 3
Forest plot of individual factors and operative factors related to PPP after Cardiac.
PPP=Persistent postoperative pain; APP=Acute postoperative pain; OC=Opioid consumption; OR=Odds ratio; IMA=Internal mammary artery; BMI=Body mass index; APP=Acute postoperative pain; NRS=Numeric Rating Scale.

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BPI-SF를 사용한 연구에서 파악한 심장수술 후 지속적 통증의 관련 요인 중 개인적 요인에 포함된 변수는 성별, 나이, 체질량 지수, 수술 전 통증이었다. 성별의 효과크기는 4개의 연구결과로부터 산출하였다. 이질성 검정 결과, 중간 크기의 이질성을 보여(I²=59.5%, p=.069) 랜덤 효과 모형을 이용하여 분석하였다. 성별의 효과크기는 1.52 (95% CI: 0.93~2.48)이고 통계적으로 유의하지 않았다. 나이의 효과크기는 4개의 연구결과로부터 산출하였고, 이질성을 고려하여(I²=99.4%, p<.001) 랜덤 효과 모형을 사용하여 분석한 결과 효과크기는 1.55 (95% CI: 0.49~4.95)이며 통계적으로 유의하지 않았다. 개인적 요인 중 체질량 지수의 효과크기는 3개의 연구결과로부터 산출하였고, 높은 이질성을 보여(I²=99.8%, p<.001) 랜덤 효과모형을 통하여 분석하였으며, 효과크기는 1.78 (95% CI: 0.60~5.23)이고 통계적으로 유의하지 않았다. 수술 전 통증의 효과크기를 파악하기 위하여 2개의 연구결과로 분석하였고, 이 질적이지 않아(I²=39.2%, p=.200) 고정 효과 모형을 사용하였고 효과크기는 1.37(95% CI: 0.97~1.94)이며 통계적으로 유의하지 않았다.

BPI-SF를 적용한 문헌에서 수술적 요인에 해당하는 요인은 수술 후 급성 통증과 수술부위 감염이었다. 수술 후 급성 통증의 효과크기를 파악하기 위하여 2편의 개별 연구결과로부터 산출하였고 개별 효과크기가 이질성을 보여(I²=62.8%, p=.101) 랜덤 효과 모형을 사용하였다. 수 술 후 급 성 통 증의 효 과크기는 7.96 (95% CI: 2.56~24.82)이고 통계적으로 유의하였다. 심장수술 후 급성 통증을 경험하는 환자가 급성 통증을 경험하지 않는 환자에 비하여 심장수술 후 지속적 통증을 겪을 확률이 7.96배 더 높다. 수술부위 감염의 효과크기는 2개의 연구결과로부터 산출하였고, 서로 이질적이어서(I²=66.6%, p=.084) 랜덤 효과 모형을 통하여 분석하였다. 수술부위 감염의 효과크기는 3.34 (95% CI: 0.76~24.82)이며 통계적으로 유의하지 않았다(Appendix 3A).

2) NRS 도구로 측정한 심장수술 후 지속적 통증의 개인적 요인과 수술적 요인의 효과 크기

심장수술 후 지속적 통증의 개인적 요인의 효과크기는 6개의 연구결과로부터 산출하였고 이들은 서로 이질적이어서(I²=99.1%, p<.001) 랜덤 효과 모형으로 분석하였다. 개인적 요인의 효과크기는 1.98 (95% CI: 0.93~4.20)이고 통계적으로 유의하지 않았다(Figure 3C). 심장수술 후 지속적 통증의 수술적 요인의 효과크기는 7개의 연구결과로부터 산출하였고 이들은 서로 이질적이어서(I²=70.3%, p=.016) 랜덤 효과 모형으로 분석하였다. 수술적 요인의 효과크기는 1.34 (95% CI: 1.04~1.73)이며 통계적으로 유의하였다(Figure 3D).

NRS를 사용한 연구에서 파악한 심장수술 후 지속적 통증의 관련요인 중 개인적 요인에 포함된 변수는 성별, 나이이고, 수술적 요인은 수술 후 급성 통증과 마약 진통제 투여, 내흉동맥 사용이었다. 성별의 효과크기는 4개의 개별 연구결과로부터 산출하였고, 이질성을 보여(I²=78.7%, p=.002) 랜덤 효과 모형을 통하여 분석한 결과, 효과크기는 3.15 (95% CI: 1.19~8.33)이고 통계적으로 유의하였다. 이는 여성이 남성에 비하여 심장 수술 후 지속적 통증을 경험할 확률이 3.15배 높음을 의미한다. 나이의 효과크기는 2개의 개별 연구결과로부터 산출하였고, 서로 이질적이지 않아(I²=26.7%, p=.243) 고정 효과 모형을 통하여 분석하였다. 나이의 효과크기는 0.97 (95% CI: 0.95~1.00)이며 통계적으로 유의하지 않았다. 수술적 요인 중 수술 후 급성 통증의 효과크기는 3개의 개별 연구결과로부터 산출하였고, 서로 이질적이어서(I²=51.8%, p=.129) 랜덤 효과 모형을 사용하여 분석한 결과, 효과크기는 1.57 (95% CI: 1.04~2.36)이며 통계적으로 유의하였다. 심장수술 후 급성 통증을 호소하는 환자가 그렇지 않은 환자에 비하여 심장수술 후 지속적 통증을 경험할 확률이 1.57배 더 높음을 의미한다. 수술적 요인 중 마약 진통제 투여의 효과크기는 2개의 개별 연구결과로부터 산출하였고, 서로 이질적이지 않아(I²=31.3%, p=.228) 고정 효과 모형을 통하여 분석하였고, 효과크기는 1.01 (95% CI: 0.99~1.02)이며 통계적으로 유의하지 않았다. 내흉동맥 사용의 효과크기는 2개의 개별 연구결과로부터 산출하였고, 서로 이질적이지 않아(I²=17.7%, p=.270) 고정 효과 모형을 적용하였다. 마 약 진 통제 투 여의 효 과크기는 1 .85 (95% CI: 1.31~2.63)이며 통계적으로 유의하였다. 내흉동맥을 사용한 심장 수술을 시행 받은 환자가 그 외의 심장 수술을 시행 받은 환자보다 심장 수술 후 지속적 통증을 경험할 확률이 1.85배 더 높음을 의미한다(Appendix 3B).

3) 하위 그룹 분석

메타분석에 포함한 연구에 대해 연구 설계에 따른 하위그룹분석을 실시하였고, 분석에 포함된 효과크기의 개수는 RCT 연구 5개, 관찰연구 25개였다. R CT 연구의 효 과크기는 1 .24 (95% CI: 0.90~1.70)로 통계적으로 유의하지 않았으나, 관찰연구의 효과크기는 1.73 (95% CI: 1.82~2.49)으로 통계적으로 유의하였다. 이질성을 살펴본 결과, 연구 설계에 따른 효과크기의 차이는 통계적으로 유의하였다(p=.003).

4) 출판 편향 분석

BPI-SF 도구를 사용한 문헌의 출판 편향을 분석한 결과, 로그 승산비=0을 기준으로 대부분 오른쪽으로 치우쳐진 비대칭을 확인하였다(Figure 4A). 이에 출판 편향을 보정하기 위하여 Trim-and-fill을 적용한 결과, 출판 편향으로 인한 결측값은 7개로 추정하였고, 7개의 추가 효과크기를 투입하여 출판 편향을 보정하였다. Trim-and-fill 분석법을 적용하기 전 총 효과크기는 Hedge's g=0.69 (95% CI: 0.23~1.15)이었으며, 7개의 추가 효과크기를 투입한 후 보정한 총 효과크기는 Hedge's g=0.03 (95% CI: −0.57~0.63)이었다. 10% 이상의 변화량이 있을 때 출판 편향이 있는 것으로 해석하는 기준을 적용하였을 때, 이는 본 연구의 결과에 영향을 준다고 해석하였다(Figure 4B).

Figure 4
Funnel plot of standard error by log odds ratio.
NRS=Numeric Rating Scale.

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NRS 도구를 사용한 문헌의 출판 편향을 분석한 결과, 효과크기(log odds ratio)=0을 기준으로 대부분 오른쪽으로 치우쳐진 비대칭을 확인하였다(Figure 4C). 이에 출판 편향을 보정하기 위하여 Trim-and-fill을 적용한 결과, 출판 편향으로 인한 결측값은 6개로 추정하였고, 6개의 추가 효과크기를 투입하여 출판 편향을 보정하였다. Trim-and-fill 분석법을 적용하기 전 총 효과 크기는 Hedge's g=0.23 (95% CI: −0.55~0.51)이었으며, 6개의 추가 효과크기를 투입한 후 보정한 총 효과크기는 Hedge's g=0.01 (95% CI: −0.38~0.39)이었다. 10% 이상의 변화량을 보여 연구결과에 영향을 준다고 해석하였다(Figure 4D).