1. 연구의 필요성

항암화학요법은 부인암 환자들의 60~70%에게 적용되는 치료법으로[1], 환자의 생존율은 증가시키지만 암세포뿐만 아니라 정상 세포에도 독성을 미치며, 구내염, 오심 및 구토, 발열, 통증과 같은 부작용을 야기시킨다[2]. 구내염은 항암화학요법과 같은 독성 치료로 인해 발생하는 활성 산소로 인해 구강 상피세포가 손상을 받고, 점막 조직의 사멸 과정에서 발생하는 염증성 사이토카인의 영향으로 발생하게 된다[3]. 항암화학요법 중 Cisplatin과 Gemcitabine의 항암제를 사용하는 경우 3등급 이상의 구내염 발생빈도는 47%로[4] 구내염으로 인한 타액 변화 및 작열감[5, 6], 연하 곤란[7]의 구강 불편감은 영양 섭취 저하[8], 통증 및 전신 패혈증[9, 10]을 야기시킬 수 있다. 이는 항암제 용량 감량이나 암 치료 기간이 연장되는 결과를 초래할 수 있으므로[11], 항암화학요법을 받는 암환자들에게 구강안위감을 저해하는 요인을 감소시켜 줄 수 있는 간호가 치료 시작 이전에 선행되어야 한다[12]. 구내염의 강도나 발생빈도에 영향을 미치는 요인으로는 화학 요법제의 종류와 투여 용량[9], 환자의 연령[10], 암의 유형 및 환자의 혈액학적 상태[11], 화학요법 이전의 환자의 구강상태 및 화학요법 동안의 구강간호 등이 있으며[12], 이 중 구강간호는 구강 합병증의 예방과 증상완화에 가장 중요한 요인이다[13]. 구강 상태의 변화는 환자가 받고 있는 치료 결과나 구강 간호의 지표가 될 수 있으므로[12], 항암화학요법의 부작용으로 나타나는 구내염 발생 과정을 억제하는 것이 필요하다. 구내염은 암환자의 치료 결과 및 생명을 위협하는 증상으로[7], 항암화학요법을 받는 환자들에게 구내염 예방을 위한 효과적인 구강 간호가 제공되어야 한다[13]. 그러나 실제 임상에서는 예방적인 간호보다 구내염 발생 후 치료적 중재 접근을 주로 하고 있는 실정이다[11]. 부인암 환자의 경우 항암화학요법으로 인한 호중구 감소증이 장기간 지속되므로, 구내염을 비롯한 전신 감염의 위험성이 높다[1].

구내염 예방과 합병증 관리를 위한 국내·외 근거 중심 가이드라인에는 기본 구강간호, 구강사정 및 구강관리 교육을 강조하고 구내염예방 및 치료에 효과가 있는 생리식염수, 클로로헥시딘액, 베타딘액, 니스타틴액과 같은 구강 함수제 및 치료제 적용, 항암화학요법시 구강 냉요법을 제안하고 있다[14, 15]. 이 중 구강 냉요법은 국소적으로 혈관을 수축시켜서 구강 점막으로 가는 혈류를 감소시키고[5], 항암제나 방사선으로 인하여 세포 내에서 활성산소가 발생되는 과정을 차단한다[3]. 이 후 점막조직이 사멸되는 과정에서 발생하는 염증성사이토카인의 발현을 감소시킴으로써[5, 16] 항암제의 독성 노출을 감소시키는 효과를 가져 올 수 있다. 항암화학요법을 받는 암환자의 구강 합병증 예방을 위한 중재 연구에서 얼음조각을 이용한 구강 냉요법은 구강내 저온을 유지하고 구강 내 혈류를 감소시킴으로써 염증 완화 효과와 항암제 독성노출을 감소시키는 효과를 보였다[6, 16]. 국제적인 암환자 진료 및 간호 지침인 MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer)권고안[11]에서는 구강 냉요법을 근거 수준 5단계 중 Level II 또는 III 단계 수준으로 권고하고 있다. 그러나 무작위 대조군 실험연구나 메타분석에 의한 결과보다는 예비 실험 연구[17]나 사례 연구[5, 9]에서 도출된 근거이며, 구내염이 발생된 이후 증상 완화 치료에 대한 연구들이었다. 따라서 구강 합병증 예방을 위한 무작위 대조군 실험연구를 통하여 과학적 근거에 기반한 적극적인 중재가 제공되어야 한다.

구내염을 유발하는 경로에서 활성 산소와 염증성 사이토카인(Interleukin-6 (IL-6), Tumor necrosis factor-α (TNF-α))은 정상세포를 손상시키고 염증성 매개 물질을 세포 내로 확산시키는 주된 역할을 한다[3]. 구내염의 발생기전은 세포가 항암제나 방사선으로 인해 발생하는 활성산소로 인해 직접적인 손상을 받는 초기 단계, 이후 손상받은 세포에서 활성산소를 발생시키고 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6)의 생성을 높여 조직손상을 일으키는 5가지 단계이다[3]. 세포 내로 유입된 항암제로 인해 발생되는 활성산소는 직접적으로 각종 세포와 점막, 조직, 혈관에 손상을 가하고 염증성 반응을 촉진시키는 사이토카인 인자들을 활성화시킨다[12]. 선행 연구 결과에서 활성산소와 염증성 사이토카인을 효과적으로 억제하거나 제거하는 약제들이 점막의 손상을 지연시켰다[17]. 따라서 구내염 발생과정을 생리학적 기전에서 탐색하고, 암환자 구강간호에 사용되는 구강 냉요법이 항암화학요법에 의해 발생된 구강 상피세포의 활성산소 발생 차단과 염증성 사이토카인 발생에 미치는 영향을 객관적 지표로 확인하는 것이 필요하다. 그러나 구강 냉요법 간호 중재를 통한 구강 관리 수행 정도[14], 암환자의 통증 및 영양 상태[17] 등에 대한 연구는 시행된 반면 구강 냉요법의 효과를 과학적 검증을 통하여 확인한 자료가 부족한 실정으로, 구강 냉요법 간호 중재의 효과와 관련하여 기초 간호학적 지식을 제공하고 실무에 적용하기 위해서는 실증적 검증자료가 필요하다.

그러므로 항암화학요법을 받는 과정에서 초래되는 구내염을 예방하고 구강 불편감을 완화시키는 중재가 필요하며, 구내염 진행 과정에서 생리적 지표를 감소시킬 수 있는 간호 전략이 요구된다. 또한 간호 중재의 효과가 나타나는 시점과 시간의 흐름에 따른 효과의 변화를 검증하는 것은 항암화학요법을 받는 환자의 구내염 관리에 유용할 것이다

따라서 본 연구에서는 항암화학요법을 받는 부인암 환자를 대상으로 구강 냉요법을 적용하여 구내염과 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감에 미치는 효과를 확인하여 구강 합병증 예방을 위한 중재로서의 근거를 마련하고자 한다.

2. 연구의 목적

본 연구의 목적은 Sonis [3]의 구내염 발생 모델에 근거하여 항암 화학요법을 받는 부인암 환자를 대상으로 구강 냉요법이 구내염, 활성 산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감에 미치는 효과를 확인하기 위함이다.

3. 연구가설

본 연구의 구체적인 가설은 다음과 같다.

1) 제 1가설: 구강 냉요법을 받은 실험군은 구강 냉요법을 받지 않은 대조군보다 측정시기에 따른 구내염의 점수가 낮을 것이다.

2) 제 2가설: 실험군은 대조군보다 측정시기에 따른 활성산소 발생량이 적을 것이다.

3) 제 3가설: 실험군은 대조군보다 측정시기에 따른 염증성 사이토카인 수치가 낮을 것이다.

3-1가설: 실험군은 대조군보다 측정시기에 따른 IL-6 수치가 낮을 것이다.

3-2가설: 실험군은 대조군보다 측정시기에 따른 TNF-α 수치가 낮을 것이다.

4) 제 4가설: 실험군은 대조군보다 측정시기에 따른 구강 안위감의 점수가 낮을 것이다.

4. 연구의 개념적 기틀

본 연구는 Sonis [3]의 구내염 발생 모델에 근거하였다(Figure 1A). 문헌고찰에 근거하여, 구강 냉요법을 이용하여 활성 산소를 차단하고 염증성 사이토카인 발생을 감소시켜 구내염을 감소시키는 기전에 근거하였다. 구내염의 발생기전은 세포가 항암제나 방사선으로 인해 발생하는 활성 산소로 인해 직접적인 손상을 받는 초기 단계, 이후 손상 받은 세포에서 활성산소를 발생시키고 염증성 사이토카인(IL-6, TNF-α)의 생성을 높이는 단계, 세포를 괴사시킴으로써 조직 손상을 증폭시키는 단계, 궤양이 형성되면서 세균의 집락 형성이 일어나는 단계, 구강 점막층이 회복되는 5가지 단계이다[3]. 본 연구에서는 구강 냉요법을 이용하여 항암화학요법으로 발생하는 활성산소 발생을 차단하고 염증성 사이토카인 발생을 억제시켜 구내염, 활성 산소, 염증성 사이토카인, 구강안위감에 미치는 효과를 확인하려 한다.

Figure 1
(A) Conceptual framework of the study. (B) Process contents of oral cryotherapy.

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1. 연구의 설계

본 연구는 구강 냉요법이 항암화학요법을 받는 부인암 환자의 구내염, 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강안위감에 미치는 효과를 알아보기 위한 무작위 대조군 전후 시차 실험 설계이다.

2. 연구의 대상자 및 선정 절차

본 연구의 대상자 선정 기준은 1) 만 20세 이상 65세 미만으로 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암을 진단받고 처음 Cisplatin과 Gemcitabine 항암화학요법을 받기 위해 입원한 환자, 2) 백혈구, 호중구, 헤모글로빈, 혈소판, 알부민, 크레아틴, 간수치 검사가 정상 범위에 있는 환자, 그리고 3) 구내염 사정시 정상범위(Oral A ssessment Guide: OAG 8점)에 있는 자로 자가 구강관리가 가능하고 연하 장애 없이 30초 이상 구강 함수가 가능하며 얼음을 입안에 넣고 녹여 삼킬 수 있는 환자이다.

제외 기준은 1) 항암화학요법 전 치과적인 문제가 있는 환자, 2) 방사선 치료의 경험이 있는 환자, 그리고 3) 흡연 경험이 있는 환자이다. 본 연구에서는 2017년 6월부터 11월까지 S시에 소재한 900병상 규모의 일 종합병원 부인암 센터 외래 및 병동에 연구대상자 모집 광고문을 게시하여 대상자를 모집하였다. 대상자 선정기준에 적합하며, 연구 참여에 자발적으로 동의한 환자를 대상으로 실험 참여 동의서, 진료기록 열람 동의서에 서명을 받았다. 대상자에게 번호를 부여하고 엑셀 프로그램을 이용한 난수 생성 리스트를 사용하여 무작위 배정을 하였다. 표본의 크기는 G*Power 3.1.2 프로그램을 이용하여 구강 냉요법에 효과가 있었던 Kakoei 등[18]의 연구에서 도출된 효과크기 0.4를 근거로 유의수준(a) .05, 검정력(1−β) 0.8, 효과크기(f) 0.4, 반복 측정시 사이의 상관계수 0.5, 반복측정 횟수 4회, 두 집단 간(between) 반복측정 분산 분석의 기준으로 산출한 결과 각 집단에 최소인원은 17명이었으며 탈락률 30%를 고려하여 집단별로 최소 23명을 선정할 예정이었으나, 총 60명의 대상자가 모집되었다.

60명 중 방사선 치료경험자 1명과 흡연자 2명이 탈락하였으며, 57명을 실험군 29명, 대조군 28명으로 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 엑셀 프로그램에서 생성한 난수표를 이용하여 그룹 수 2, 표본 수 57명으로 하여 랜덤 리스트를 생성하였고, 등록된 대상자 순으로 난수표에 배정된 실험군 또는 대조군으로 동등하게 배정되도록 하였다. 중재 오염의 위험을 줄이기 위해 대조군 배정을 우선적으로 하여 측정을 완료한 후 실험군을 모집하여 중재를 제공하였으며, 실험자 효과를 최소화하기 위해 연구자는 구강 냉요법의 중재를 시행하였고, 보조 연구자 1인이 사전 조사와 중간조사, 사후조사를 실시하였다. 보조 연구자에게 대조군과 실험군을 밝히지 않는 맹검법을 적용하여 연구의 타당도를 높이기 위하여 노력하였다. 연구 진행 중 실험군에서 백혈구 감소로 인한 치료중단 및 구강 냉요법 거부, 채취한 혈액의 용혈로 인하여 4명이 중도 탈락하였고, 대조군에서 백혈구 감소로 인한 치료 중단과 채취한 혈액의 용혈로 3명이 탈락하였다. 실험군 25명, 대조군 25명 총 50명의 자료를 분석하였다(Figure 2).

Figure 2
Flow diagram of the process through the phase of a randomized trial (based on CONSORT statement).

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3. 연구 도구

4. 실험처치

대조군과 실험군 모두에게 근거기반 임상간호 실무지침 중 암환자 구강간호와 선행연구[15]를 근거로 프로토콜에 따라 1일 3회 매 식전 상온의(15~22℃) 0.9% 생리 식염수 20 cc를 구강에 함수하여 30초 이상 헹군 후 뱉어내고 1일 4회(매 식사 후, 취침 전) 3분씩 동일한 제품의 부드러운 칫솔과 치약으로 양치질을 하도록 하였다. 구강간호방법은 연구자가 직접 시범을 보이고 대상자가 실제로 정확하게 시행하는지 확인하였다. 각 군에 적용하는 생리 식염수 용액은 본 연구자가 직접 대상자에게 제공하였다. 실험군과 대조군 모두에게 항암치료가 시작되는 첫날부터 항암치료가 끝날 때까지 1일 3회 생리식염수 함수와 1일 4회 양치질을 수행하게 하였다. 또한 실험군과 대조군 모두에게 항암화학요법을 받는 기간 동안 구강점막에 자극을 줄 수 있는 상업용 구강 함수제를 사용하지 않도록 교육하고, 중재에 필요한 얼음 이외에는 구강 점막의 온도를 변화시킬 수 있는 차가운 음료, 음식은 제한하였다.

실험군에게 구강 냉요법은 항암화학요법 치료일에 생수 얼음을 이용하여 Cisplatin과 Gemcitabine 투여 5분 전부터 투여 후 30분까지 총 65분동안 1일 2회 실시하였고, 항암화학요법 주기에 맞추어 2주 간격으로, 3차례 실시하였다(Figure 1B). 실험군이 사용한 얼음은 생수 10 ml를 직경 2.5 cm의 원형 크기의 얼음 아이스 보틀에 담아서 대상자에게 중재 기간 동안 제공하였다. 실험군의 대상자에게 반좌위를 취해주고 펜라이트를 비추어 설압자로 구개반사를 확인한 후 얼음을 제공하였다. 입 안에서 얼음을 굴려 녹이면서 삼키도록 하였다. 실험군에게 얼음이 녹으면 새로운 얼음을 요청할 수 있도록하여 연구자가 직접 제공하였고, 처음 얼음을 제공한 후 얼음을 녹이면서 삼키는 과정에서 불편감이 없는지를 확인하였다.

Cisplatin-Gemcitabine의 항암화학요법 주기는 2주간이고 3차 항암치료 이후 치료효과를 평가한다는 것을 근거로 하여 중재 기간을 결정하였다. 사후 조사를 각 중재 시행 1주 후에 실시한 것은 구강점막 세포의 변화가 항암화학요법 후 7~10일경에 나타난다는 것[4]에 근거하였다. 생수 얼음을 사용한 것은 생수는 타액과 가장 유사하여 안전하고 경제적이며 효과적이라는 선행연구[12]에 근거하였다. 대조군에게는 실험군과 동일하게 구강간호를 하도록 하였으나 생수 얼음은 제공하지 않았다.

5. 자료수집 및 연구의 윤리적 고려

자료수집 기간은 2017년 6월 27일부터 2017년 11월 30일까지 약 5개월간 진행하였다. 연구자와 보조 연구자 1인은 종합 병원의 수간호사와 경력 간호사로서 항암화학요법을 받는 환자들을 15년 이상 간호한 경험이 있으며, 본 연구를 실시하기 위해 구강안면외과 교수에게 구내염 사정 훈련을 받았다. 사전 조사는 1차 항암화학요법을 받기위해 입원한 당일에 측정하였으며, 사후 조사는 외래 방문날짜인 항암화학요법이 끝난 1주일 후, 1차부터 3차에 걸쳐 측정하였다.

본 연구의 내용과 방법에 대하여 해당 병원의 임상시험심사 위원회의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. CHAMC 2017-06-027). 자료 수집시 대상자에게 목적, 연구방법을 설명하고 설명서 및 동의서를 받았다. 설문에 참여하여 제공되는 금전적인 보상은 없었으나 소정의 선물을 증정하였고, 구강 냉요법시 불편감을 느끼거나 대상자가 원하면 언제라도 참여를 철회할 수 있음을 설명하였다. 연구자는 무기명으로 번호로 코드화하여, 익명화된 설문지로 자료수집을 진행하여 대상자의 신원정보가 노출되지 않도록 할 것임을 알려주었다. 수집된 자료는 기밀유지를 위하여 공개적으로 열람되지 않음을 밝히고, 연구목적으로만 사용할 것과 자료는 연구 논문이 발표된 후 폐기할 것이라는 점을 설명하였다.

6. 자료분석

수집된 자료는 SPSS WIN 24.0 Program을 이용하여 분석하였다. 실험군과 대조군의 일반적 특성, 질병관련 특성, 구강 건강 관련 특성은 실수와 백분율, 평균과 표준편차를 구하였다. 실험군과 대조군의 일반적 특성, 질병관련 특성에 대한 두 집단간의 동질성 검정은 Chi-square test와 independent t-test, Fisher's exact test로 분석하였다. 실험군과 대조군의 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감의 정규성 검정은 Shapiro-Wilk 정규성 검증을 이용하여 분석하였으며, 실험군과 대조군의 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감의 동질성 검정은 independent t-test, Mann Whitney U test를 이용하여 분석하였다. 실험군과 대조군의 시점에 따른 구내염, 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감의 집단간 차이와 시점간 변화량의 차이는 independent t-test를 이용하여 분석하였다.

실험군과 대조군의 구내염과 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강안위감의 변화는 Repeated measures ANOVA로 확인하였고, 구형성 가정을 만족하지 않는 경우 Greenhouse-Geisser 결과를 적용하여 분석하였다.

1. 실험군과 대조군의 사전 동질성 검증

실험군과 대조군의 일반적 특성, 질병관련 특성 및 구강 관련특성은 유의한 차이가 없어서 두 군은 동질한 것으로 나타났다(Table 1).

Table 1
Baseline Demographic and Clinical Characteristics of Subjects (N=50)

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본 연구의 종속변수인 활성산소, 염증성 사이토카인, 구강 안위감은 실험군과 대조군간에 유의한 차이가 없어서 두 군이 동질한 것으로 나타났다(Table 2).

Table 2
Homogeneity of Reactive Oxygen Series, Inflammatory Cytokines, and Oral Comfort between Experimental and Control Group (N=50)

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2. 구강 냉요법의 효과

1) 구내염

실험군과 대조군의 구내염 정도는 두 군 모두 시간이 경과함에 따라 나빠졌으나(p=.003), 집단과 시점 간의 유의한 교호작용이 있었다(p=.015). 2차 항암화학요법 후(p=.009)와 3차 항암화학요법 후 (p=.008) 구내염 정도는 실험군이 대조군보다 낮았다. 또한 2차 항암화학요법 후(p=.022)와 3차 항암화학요법 후(p=.019) 구내염이 증가한 정도는 실험군이 대조군보다 유의하게 작았다(Table 3).

Table 3
Comparison and Difference of Oral Mucositis, Reactive Oxygen Series, Inflammatory Cytokines, and Oral Comfort between Experimental and Control Group (N=50)

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반복 측정 분산분석 결과 구내염은 집단간(F=5.51, p=.022), 측정 시기(F=7.32, p=.003), 시간과 집단의 상호작용(F=2.72, p=.015)에서 통계적으로 유의미한 차이가 있었다. 따라서 1가설은 지지되었다. 시점에 따른 집단간 구내염의 변화량 차이는 2차 항암화학요법 후와 1차 항암화학요법 후(t=1.13, p=.022)와 3차 항암화학요법 후와 1차 항암화학요법 후(t=1.95, p=.019)가 통계적으로 유의하였다.