1. 연구의 필요성

이상지질혈증은 총 콜레스테롤(total cholesterol [TC]), 중성지방(triglyceride [TG]), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol [LDL-C])의 비정상적 증가 또는 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein-cholesterol [HDL-C])의 비정상적 감소를 특징으로 하는 지질과 지단백 이상으로 정의되며[1], 국내 사망원인 2위를 차지하는 심뇌혈관질환의 주요한 위험요인[2]으로 알려져 있다. 이상지질혈증은 진단 당시 사용한 혈중 지질의 종류에 따라 유병률이 변화될 수 있으나 국내외에서 보고된 연구에 따르면 높은 유병률을 보이는 비교적 흔한 건강문제이다. 미국 국민건강영양조사에 참여한 45~74세 성인 중 56.8%에서 이상지질혈증을, 45.8%에서 고콜레스테롤혈증을 보였고[3], 유럽연합 12개 국가의 50세 이상 성인 중 30%에서 TG의 증가 또는 HDL-C 감소를[4], 중국 북동부 7개 지역에 거주하는 40세 이상 성인의 35.8%에서 이상지질혈증을 보였다[5]. 한국의 경우 2019 국민건강영양조사에 따르면 30세 이상 성인의 고콜레스테롤혈증(콜레스테롤이 240 mg/dL 이상이거나 콜레스테롤 강하제 복용) 유병률은 25.8%이며 2009년 11.8%에 비해 10년간 약 2.2배의 급격한 증가를 보이고 있다[6].

이상지질혈증은 남녀 모두 연령의 증가와 함께 증가하지만, 성별에 따라 증가 양상은 다르게 나타나고 있다. 국내 2019 국민건강영양조사에 따르면 남성의 이상지질혈증 유병률은 40~49세 20.4%, 50~59세 26.0%, 60~69세 32.2%로 50대 이후 완만한 증가를 보이는 반면, 여성의 경우 4 0~49세 12.3%, 50~59세 36.4%, 60~69세 52.5%로 50대 이후 급격한 증가를 보였다[6]. 건강보험 자료로 구축된 코호트(National Health Insurance Service-National Sample Cohort) 데이터베이스 분석에서도, 남성은 연령에 따른 큰 변화가 없는 반면, 여성에서는 45~49세에 12.42%에서 50~54세 21.19%, 55~59세 25.55%로 증가하였다[7]. 여성의 연령에 따른 이상지질혈증의 큰 변화에 대해서는 폐경과 관련하여 설명되고 있다. 폐경으로 인한 호르몬 변화는 체지방의 분포에 영향을 주어 복부비만이 증가하며, 이는 인슐린 저항성과 이상지질혈증의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다[8, 9]. 폐경과 대사증후군간의 관계에 대한 일 메타분석 연구에서 폐경 여성은 폐경전 여성에 비해 복부둘레, TG와 LDL-C 모두 증가하였다[10]. 국내 일개 병원에서 건강검진을 위해 내원한 중년 여성을 폐경 여부와 단계에 따라 구분하였을 때 폐경 여성에서 이상지질혈증의 유병률은 76.3%이며, 폐경전 여성에 비해 TC는 1.5배, LDL-C는 1.25배, non-HDL-C는 1.72배, 그리고 이상지질혈증은 1.28배 더 높은 유병률을 보였다[11]. 폐경이행기에는 에스트로겐 감소와 관련하여 약 80%의 여성이 홍조나 야간발한 등의 혈관운동증상(vasomotor symptoms)을 경험하는데, 혈관운동증상을 경험한 여성은 그렇지 않은 여성에 비해 TC과 LDL 콜레스테롤 등이 유의하게 증가하고, 코티솔 생성이 증가하여 인슐린 저항성이나 지질대사이상에도 영향을 주는 것으로 나타났다[12, 13].

이처럼 다양한 연구를 통해 폐경과 이상지질혈증간의 관계가 알려지고 있으나, 폐경 연령이나 폐경 후 이상지질혈증 발생시기(timing)에 대한 연구는 매우 제한적이다. 미국 간호사를 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서 40세 이전에 폐경한 여성은 50~55세에 폐경한 여성에 비해 심혈관 질환의 위험이 32% 증가한다는 보고[14]를 감안할 때 폐경 연령이 이상지질혈증의 발생에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 폐경 후 경과기간과 관련하여 국내 의료기관에 건강검진 목적으로 내원한 여성을 대상으로 한 연구에서 폐경전 여성에 비해 폐경 후 10~14년이 경과한 여성에서 2.4배 TG가 증가하였으며, HDL-C의 감소는 폐경 후 경과시간과 관련이 없음이 보고된 바 있다[15]. 그러나, 이 연구는 단면조사 연구로 동일한 대상자의 추적조사를 통해 이상지질혈증의 발생시기를 파악하지 못했다는 제한점이 있으며, 종단적 추적조사를 통해 폐경 후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증의 발생시기를 파악하는 연구가 필요하다.

2. 연구 목적

본 연구는 대규모 지역사회 기반 코호트에 참여한 폐경 여성을 대상으로 장기간 추적조사를 통해 폐경 후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생과 위험요인을 파악함으로써 폐경 여성의 이상지질혈증 관리를 위한 근거를 제공하고자 한다. 구체적인 연구 목적으로 1) 기반조사 당시 연구대상자의 특성을 파악하며, 2) 폐경 연령에 따라 이상지질혈증 발생수준과 시기를 파악하고, 3) 폐경 후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생 위험요인을 파악하는 것이다.

1. 연구 설계

본 연구는 대규모 지역사회 기반 코호트인 한국유전체역학조사(Korean Genome and Epidemiology Study [KoGES]) 자료를 이용하여 폐경 여성을 대상으로 폐경 이후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생양상과 관련요인을 규명하기 위한 전향적 코호트를 활용한 2차 자료분석 연구이다.

2. 연구 대상

본 연구의 일차자료는 KoGES 중 중소도시와 농촌 지역을 대표하는 지역사회 기반 코호트(안산, 안성) 자료이며, 이 코호트는 2001~2002년 경기도 중소도시인 안산지역과 농촌인 안성지역에 거주하는 40~69세 성인 10,030명(안산 코호트 5,012명, 안성 코호트 5,018명) 등을 대상으로 한국인에게 흔한 만성질환의 위험요인을 규명하여 만성질환으로 인한 부담을 경감하고 삶의 질 향상을 도모하기 위한 과학적 근거를 마련하기 위해 구축되었다[16]. 2001~2002년 기반조사를 시작하여 매 2년마다 반복 추적조사를 수행하고 있으며, 사회인구학적 특성, 생활습관, 질환력, 여성력 등의 설문자료와 함께 검진을 통해 신체 계측과 임상검사(혈액, 소변)자료를 수집하고 있다. 본 연구에서는 기반조사부터 7차 추적조사(2015~2016년)까지 자료를 통합하여 정리한 반복 추적조사 통합자료에 포함된 변수를 활용하였다. KoGES 반복 추적조사 통합자료는 지역사회 기반 코호트의 기반조사 자료부터 특정 차수의 추적조사 자료가 독립적인 데이터 셋으로, 자료 활용 시 개별로 존재하는 자료를 통합해야 하는 번거로움을 덜기 위해 생성한 자료원이다.

본 연구 대상자는 기반조사 당시 폐경이며 이상지질혈증이 없는 여성 중, 이상지질혈증 발생 여부를 확인할 수 있도록 적어도 1회 이상 추적조사가 완료된 자로 하였으며, 다음의 선정기준을 모두 만족하는 자로 하였다; 1) 여성, 2) 기반조사 당시 폐경(폐경 여부, 폐경연령), 이상지질혈증, 그리고, 본 연구에 포함된 설명변수에 대한 자료가 있는 자, 3) 조사시점을 기준으로 2년 이내 폐경이 된 자, 4) 기반조사에서 이상지질혈증이 없는 자, 5) 적어도 1회 이상 추적조사가 완료되어 결과변수(이상지질혈증) 발생 정보가 있는 자, 이 때, 폐경은 여성력 조사에서 “최근 3개 월간 생리가 있었습니까”라는 질문에 대해 “아니오, 지난 12개월 이상 생리가 없었다”로 응답한 경우로 정의하였다. 해당 문항은 2차 추적조사부터 조사가 시작되었으며, 2차 추적조사에서 조사된 폐경연령을 기준으로 기반조사와 1차 추적조사 당시 폐경 여부를 결정하였다. 폐경 후 경과기간은 조사 시점에서의 연령에서 폐경연령의 차이로 계산하였다. 폐경 후 경과기간이 긴 경우 폐경 당시 대상자의 특성을 반영하기 어려울 수 있어 본 연구에서는 폐경 후 2년 이내의 여성을 포함하는 것으로 하였으며, 이는 선행문헌[17]의 분류기준과 지역사회 기반 코호트의 조사주기가 2년인 점을 고려하였다.

표본 수 산정은 ClinCalc 프로그램(ClinCalc LLC, USA) [18]을 이용하였으며, 연구 집단은 “독립표본 두 집단”, 일차결과변수는 “이범주”를 각각 선택하고, 기대되는 발생률은 체질량지수와 이상지질혈증과의 관계를 분석한 선행문헌[19]을 참고하였다. 이 연구는 일본 중년여성을 대상으로 한 것으로 체질량지수 25 kg/m² 미만(n = 738)에서 이상지질혈증 발생 위험비(hazard ratio [HR])는 1,000인년당 87.4, 25 kg/m² 이상(n = 188)인 여성에서는 275.1이었다[19]. 두 군간의 비는 1:4, 유의수준(α)는 .05, 검정력(1 - β)은 .85로 하였을 때 필요한 최소 표본 수는 240명(집단 1 = 48, 집단 2 = 192)이었다.

지역사회 기반 코호트에 참여한 10,030명 중 여성은 5,272명이며, 폐경, 이상지질혈증과 설명변수에 대한 자료가 없는 자(1,361명), 폐경이 아니거나 폐경 후 2년이 경과한 자(3,493명), 기반조사에서 이상지질혈증이 있는 자(163명), 추적조사가 없어 이상지질혈증 발생 여부가 확인되지 않는 자(10명) 등 5,027명을 제외하고, 선정기준에 부합하여 분석대상자로 포함된 자는 245명(Supplementary Figure 1)으로, 분석에 필요한 최소 표본 수는 충족되었다.

3. 연구 변수와 정의

4. 자료분석 방법

본 연구에서 수집된 자료는 SPSS Statistics for Windows version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하여 분석하였으며, 통계적 검정은 유의수준 .05에서 양측 검정하였다.

1) 기반조사 당시 연구대상자의 특성은 범주형 자료의 경우 빈도와 백분율로, 연속형 자료의 경우 평균과 표준편차 또는 중앙값과 사분위수 범위를 산출하였다.

2) 이상지질혈증 발생수준은 발생분율(incidence proportion)과 100인년당(person-year [PY]) 발생률(incidence rate)을 계산하였다. 인년은 폐경부터 추적이 종료된 시점까지의 기간의 총합으로 계산되며, 이상지질혈증이 발생한 대상자는 폐경연령에서 이상지질혈증 발생 시 연령의 차이를, 비발생자는 폐경연령에서 마지막 추적이 완료된 시점에서의 연령의 차이로 하였다. 발생시기는 이상지질혈증이 발생한 대상자와 전체 대상자를 대상으로 폐경 후 이상지질혈증 발생까지의 경과시간의 평균과 표준편차 또는 중앙값과 범위를 구하고, 폐경 연령별 이상지질혈증 발생비율과 발생률을 산출하였다.

3) 폐경 후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생 위험요인을 분석하기 위해 먼저 Cox proportional hazard model을 적용한 생존분석으로 각 설명변수별 발생 위험비(HR)와 이의 95% 신뢰구간(confidence interval [CI])을 구하였다. 범주화한 혈중 지질 변수와 이상지질혈증 발생간의 관계에 대해서는 Kaplan-Meier 추정방법을 이용하여 생존곡선을 구하고, 로그순위 검정을 실시하였다. 다음으로, 혈중 지질을 제외한 변수(model 1)를 일차로, 그리고 혈중 지질(model 2)을 이차로 설명변수를 위계적으로 투여한 후 Cox proportional hazard model을 적용한 생존분석을 통해 다른 변수의 효과를 통제한 후 이상지질혈증 발생 위험요인을 확인하였다. 분석에 앞서 다중공선성을 확인하기 위해 설명변수 간 상관분석을 실시하였고, 영양섭취 변수 간에는 .51~.94의 중등도 이상의 상관성이 확인되어 에너지 섭취량 변수만을 사용하였으며, 혈중 지질 변수 간에는 TC와 TG (ρ = .94, p < .001), non-HDL-C와 TG/HDL-C (ρ = .92, p < .001)에서 높은 상관성을 보여(Supplementary Table 1), 변수 간 상관성이 낮은 혈중 지질 변수 중 TG, HDL-C, TG/HDL-C 등 3개의 변수를 투입하였다.

4) 이상지질혈증 발생 위험요인은 시간적 경과에 따라 변화될 수 있음을 감안하여 기반조사와 관찰 종료시점에서의 대상자 특성의 차이와 관찰 종료시점에서의 대상자 특성과 이상지질혈증 발생간의 관련성에 대한 추가분석을 실시하였다. 전자에 대한 분석은 Wilcoxon signed rank test 또는 McNemar test를, 후자에 대한 분석은 Mann-Whitney U test, χ² test 또는 Fisher’s exact test를 이용하였다,

5. 윤리적 고려

본 연구계획서는 경성대학교 생명윤리위원회의 연구 승인(IRB No. 19-05-001)을 받았으며, 승인서를 질병관리청 KoGES 담당부서에 제출하고, 연구에 사용할 반복 추적조사자료는 익명화된 상태로 제공받았다.

1. 기반조사 당시 연구대상자의 특성

Table 1은 기반조사 시점에서 연구대상자의 특성을 분석한 결과이다. 대상자의 평균 연령은 49.8세, 고졸 이상이 35.9%이며, 현재 흡연과 음주를 하는 대상자는 각각 2.4%와 29.8%, 고혈압과 당뇨가 있는 경우가 각각 33.9%와 6.1%였다. 평균 TC는 193.67 mg/dL, HDL-C는 50.95 mg/dL이며, TG/HDL-C 비는 2.35이었다.

Table 1
Subjects’ Characteristics at Baseline (N = 245)

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2. 이상지질혈증 발생수준과 시기

이상지질혈증 발생수준과 시기에 대한 분석결과는 Table 2와 Supplementary Figure 2에 제시하였다. 분석대상 245명 중 192명에서 이상지질혈증이 발생하여 발생분율은 78.4%이며, 100인 년당 발생률은 11.9건이었다. 이상지질혈증이 발생한 대상자의 발생 당시 연령은 평균 54.2세이며, 폐경 후 발생까지 경과한 기간은 평균 5.3년이었고, 이상지질혈증이 발생하지 않은 대상자의 경우 폐경 후 관찰기간은 평균 11.2년이었다.

Table 2
Incidence and Timing of Dyslipidemia (N = 245)

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한편, 폐경 당시 연령을 50세 미만과 50세 이상으로 구분하였을 때 100인년당 발생률은 각각 12.0건과 11.8건으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p = .899). 이상지질혈증이 발생한 대상자에서 폐경 후 발생까지 경과한 기간은 폐경 당시 연령이 50세 미만에서는 평균 5.5년, 50세 이상에서는 5.1년이며, 대상자의 50%에서 이상지질혈증이 발생하기까지 모두 4년이 소요되었고 폐경 연령에 따른 경과시간에는 유의한 차이가 없었다. 이상지질혈증이 발생하지 않은 대상자에서도 폐경 연령에 따른 경과시간에는 유의한 차이가 없었다.

3. 폐경 후 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생 위험요인

Cox proportional hazard model을 적용한 생존분석에서 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생과 관련이 있는 변수는 혈중 지질이며, TC (p = .003), TG (p < .001), HDL-C (p = .006), non-HDL-C (p < .001), 그리고 TG/HDL-C 비(p < .001) 등에서 모두 유의한 관련성이 있었다(Table 3). 혈중 지질을 범주화한 후 Kaplan-Meier 분석을 실시한 결과, TC가 200~239 mg/dL (p = .007)인 경우, TG가 150~199 mg/dL (p = .007)인 경우, non-HLD-C가 141.5 mg/dL 이상(p = .001)인 경우, 그리고 TG/HDL-C ratio가 2.79 이상(p < .001)인 경우 그렇지 않은 경우에 비해 시간적 경과에 따른 이상지질혈증 발생 위험이 유의하게 증가하였다(Figure 1). 그리고, TG/HDL-C ratio가 2.79 이상인 경우 대상자의 50%에서 폐경 후 이상지질혈증 발생까지 경과기간은 4년(95% CI = 3.52~4.48), 2.79 미만인 경우에는 6년(95% CI = 4.69~7.31)이 소요되었다.

Figure 1
Survival curve of dyslipidemia onset according to lipid profiles at baseline survey. (A) Total cholesterol. (B) Triglyceride. (C) High density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). (D) Non-high density lipoprotein-cholesterol. (E) Triglyceride/HDL-C ratio.

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Table 3
Comparison of Subjects’ Characteristics at Baseline according to Dyslipidemia Onset (N = 245)

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설명변수를 위계적으로 투여한 다중 분석에서 시간적 경과에 따라 이상지질혈증 발생과 관련이 있는 변수는 TG/HDL-C이며, 연구대상자의 기반조사 당시 특성을 통제하였을 때, TG/HDL-C이 2.79 이상인 경우 2.79 미만에 비해 이상지질혈증 발생 위험이 2.20배(p = .001) 증가하였다(Table 4).

Table 4
Risk Factors for Dyslipidemia Onset after Menopause

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4. 추가분석

기반조사와 관찰 종료시점에서의 대상자 특성의 차이에 대한 추가분석 결과 연령, 가구소득, 당뇨병, 인슐린 저항성, 가족력(고혈압, 당뇨병, 심질환), 혈중 지질 중 TC와 non-HDL-C이 시간적 경과에 따라 유의하게 증가하였다. 그러나, 이상지질혈증 발생 위험요인으로 확인된 TG/HDL-C 비는 기반조사와 관찰 종료시점 당시 유의한 차이를 보이지 않았다(Supplementary Table 2).

관찰 종료시점에서의 대상자 특성과 이상지질혈증 발생간의 관련성에 대한 추가분석에서 혈중 지질 변수 외에 연령(p < .001)과 결혼상태(p < .001)가 새로이 확인되었으며, 이상지질혈증이 있는 대상자의 평균 연령과 기혼율이 더 높았다.